多肽化學已經走過了一百多年的光輝歷程，1902年，Emil Fischer首先開始關注多肽合成，由于當時在多肽合成方面的知識太少，進展也相當緩慢當時合成采用了苯甲酰，乙酰保護，脫去相當困難，而且容易導致肽 鏈斷裂。直到1932年，Max Bergmann等人開始使用芐氧羰基（Z）來保護α-氨基，該保護基可以在催化氫化或氫溴酸的條件下定量脫除，多肽合成才開始有了一定的發展。到了20 世紀50年代，隨著越來越多的生物活性多肽的發現，大大推動了有機化學家們對多肽合成方法以及保護基的研究，因此這一階段的研究成果也非常豐富，人們合成 了大量的生物活性多肽，包括催產素（oxytocin），胰島素等，同時在多肽合成方法以及氨基酸保護基上面也取得了不少成績，這為后來的固相合成方法的 出現也提供了實驗和理論基礎。也就是這個階段，Fred Sanger發明了氨基酸序列測定方法，并為此獲得了1958年的Nobel化學獎。還是他后來發明了DNA序列檢測方法，并于1980年再次獲得了 Nobel化學獎，成為到目前為止唯一獲得兩次Nobel化學獎的科學家。1963年，Merrifield提出了固相多肽合成方法（SPPS），這個在 多肽化學上具有里程碑意義的合成方法，一出來，就由于其合成方便，迅速，現在已經成為多肽合成的首選方法，隨后的發展也證明了該方法不僅僅是一種合成方 法，而且也帶來了有機合成上的一次革命，并成為了一支獨立的學科，固相有機合成（SPOS）。當然，Merrifield也因此榮獲了1984年的 Nobel化學獎。也正是Merrifield，他經過了反復的篩選，最終屏棄了芐氧羰基（Z）在固相上的使用，首先將叔丁氧羰基（BOC）用于保護α- 氨基并在固相多肽合成上使用，其可以在酸性條件下定量的脫除，反應也非常迅速，在30min就可以反應完全。由于叔丁氧羰基（BOC）方法中，氨基酸側鏈 的保護基團大多基于芐基（Bzl），因此也稱為BOC-Bzl策略。同時，Merrifield在20世紀60年代末發明了第一臺全自動多肽合成儀，并首 次合成生物蛋白酶，核糖核酸酶（124個氨基酸）。隨后的多肽化學研究主要集中在固相合成樹脂，多肽縮合試劑，氨基酸保護基的研究。1972，Lou Carpino 首先將9-芴甲氧羰基（FMOC）用于保護α-氨基，其在堿性條件下可以迅速脫除，10min就可以反應完全，而且由于其反應條件溫和，迅速得到廣泛使 用，到了20世紀80年代取代了叔丁氧羰基（BOC），成為了固相多肽合成中的首選合成方法。該方法中氨基酸的側鏈大多基于叔丁基（But），因此，也稱 為FMOC-But策略。同時，在多肽合成樹脂，縮合試劑以及氨基酸保護，包括合成環肽的氨基酸正交保護上也取得了豐碩的成果。
進入21世紀，隨著蛋白質組學的研究深入，對于多肽化學的要求不僅僅是合成方法，而更多的集中在多肽標記與修飾方法，以及蛋白結構與功能模擬多肽的合成以及長肽或蛋白合成。